一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

挪威临床审计研究者所的 van Zeijl 多达期对卵巢癌的（新的）来完成疗法完成了管理系统近期，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余万人死于卵巢癌，其发病数万人仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年求预后分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年求预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，开刀仍是疗法的基石，但毫无疑问改进术式，仅仅改用开刀都很难有利于提极低求预后，必须借助来完成疗法手段。

管理系统靶向疗法和病原体疗法已被证实有效，研究者者解析了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可开刀卵巢癌的相关 II/III 期临床研究者，以评量（新的）来完成疗法对极低风险卵巢癌的。

来完成疗法

来完成疗法的临床研究者主要集里在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求预后 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，大部分临床研究者针对极低风险 II 期病变或 IV 期病变。疗法方式还包括化学治疗、病原体疗法、防病毒、HIV、防 CTLA-4 病原体球蛋白、防 PD-1 病原体球蛋白、BRAF 和 MEK 可抑制（参见布 1）。

布 1 卵巢癌管理系统疗法的发展

1． 化学治疗

尽管加成数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准疗法方案，里位求生存为 5.6～11 月。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究者。

2． 病原体疗法

病原体疗法是通过激活病变病原体管理系统、增强病原体应答来对防结核病，广泛应用应用期望极好。由于卵巢癌是病原体原性最强的结核病之一，多达数十年该科技领域研究者广泛应用， 1995 年防病毒 a（IFNa）被批准运用于来完成疗法，2011 年开始病原体原位可抑制逐渐兴起，这些病原体疗法有更极低的加成数万人、较短的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 防病毒

IFNa 疗法中叶卵巢癌的效果并未给予证实，FDA 批准 IFNa 运用于来完成疗法是基于 1995 美国政府西北部协作组的一项随机相异 检验（RCT），该检验表明极低低剂量 IFNa 只能顺延无住院求生存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相较较小（n = 280）且研究者表明药物致癌性很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能证实 IFNa 能顺延远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的致癌性抑制作用严重降低了病变的求生存准确性。未来研究者应致力于标记给与于 IFN 疗法的亚组群体，以避免无获益群体接受但会的疗法。现今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄完成或已完毕的极低风险卵巢癌来完成疗法的 III 期临床研究者

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相异判读性研究者站起OS, RFS, QoL, 致癌性精神状态R完毕短时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹他汀

相异1年极低低剂量重整IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神状态

C

完毕短时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹他汀

相异

口服

站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神状态

F

完毕短时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母他汀

相异

1 年极低低剂量重整 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

精神状态

R

完毕短时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母他汀

相异

口服

站起

OS, RFS

精神状态

R

完毕短时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹他汀和口服也就是说纳武他汀

相异

1 年纳武他汀和口服也就是说伊匹他汀

站起

OS, RFS

精神状态

C

完毕短时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相异

口服

站起

OS, RFS, QoL, 可用性

精神状态

C

完毕短时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

解决问题

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相异

口服

站起

OS, RFS, 可用性

精神状态

C

完毕短时间

2018

备注

R-招募，C-停止，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-防病毒，

OS-总求生存，RFS-无住院求生存，QoL-求生存疗法

2) HIV

卵巢癌HIV可游离持续性的病原体加成以阻挡转移。卵巢癌细胞核强调多种不同的相关防原，最理想的HIV是能包含所有相关防原供防原递呈细胞核（APC）标记并游离充分的病原体应答。早期防原异质性和游离的病原体可抑制相较较弱，此时HIV可能更好地发挥抑制作用。

为了让骨髓细胞核显现出的HIV是典型的个体化学治疗法，但制备这些HIV足足很长，这给同种异体HIV的广泛应用应用留下了空间。既往临床研究者表明现今的同种异体HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而骨髓HIV期望极好，2014 年 Wilgenhof 等为了让骨髓树突状细胞核（DC）疗法 III/IV 期术后病变，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病变无病求生存且有约 50% 的病变活过。

3) 防 CTLA-4 病原体球蛋白

细胞核致癌性 T 细胞核相关防原 4（CTLA-4）是病原体原位细胞因子可抑制，CTLA-4 建构 APC 能可抑制 T 细胞核功能，进而削弱病变自身的病原体加成。伊匹他汀可以截断 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞核激活和增殖。临床外科需要提醒伊匹他汀的副抑制作用，最常见的副抑制作用还包括腹泻、肠癌、甲状腺管理系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 均表明伊匹他汀相当大提极低 III-IV 期病变里位 OS，28.5% 的病变营养不良给予了控制。因此欧洲食品该机构（EMA）于 2011 年批准伊匹他汀运用于 III 和 IV 期必定开刀卵巢癌病变的疗法。现今有数项临床研究者仍在完成，以研究者不同低剂量伊匹他汀针对不同已确定病变的。

4) 防 PD-1 病原体球蛋白

比如说丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共可抑制细胞因子。正常组织里 PD-1 与其阳离子 PD-L1 建构后只能可抑制可能会的病原体应答，维持病原体耐受。卵巢癌细胞核强调 PD-L1 只能可抑制 T 细胞核激活和增殖，防 PD-1 病原体球蛋白只能截断这一抑制作用。

相比伊匹他汀，防 PD-1 病原体球蛋白的副抑制作用较极少遭遇但致癌性相当，主要的副抑制作用还包括腹泻、肠癌、肝炎甚至肾衰竭、甲状腺营养不良、肾炎、肾功能减退以及红疹、瘙痒症等皮凝上致癌性加成。

2015 年 EMA 批准防 PD-1 病原体球蛋白纳武他汀和帕母他汀运用于疗法必定开刀的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批准为首广泛应用应用纳武他汀和伊匹他汀疗法中叶卵巢癌。研究者证实纳武他汀相当大提极低 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关临床研究者比较防 PD-1 病原体球蛋白与防 CTLA-4 病原体球蛋白或 IFNa 的，以及防 PD-1 病原体球蛋白运用于可开刀中叶卵巢癌病变的，现今检验仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 可抑制

约 50% 的卵巢癌病变存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照有关。激活的N-激酶 BRAF 通过激活丝裂原激活腺苷（MAPK）通路在细胞核增殖里发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的丝氨酸激酶。

研究者表明 BRAF 可抑制威罗菲尼和达拉菲尼只能出现异常 III-IV 期 BRAF 甲基化的病变显现出尖锐的应答，但 6～8 月后病变会出现青霉素和营养不良进展，这种青霉素大部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 甲基化（参见布 2）。

为首广泛应用应用 BRAF 可抑制和 MEK 可抑制只能顺延 PFS 和 OS，增加加成数万人。常见的药物副加成还包括关节痛、疲劳、病变、恶心和腹泻，BRAF 可抑制还能出现异常凝损害，如红疹、光敏、可能会角化，甚至皮凝上。

布 2 BRAF 可抑制遭遇青霉素的原理

新的来完成疗法

新的来完成疗法不仅能增加实体的预后，还能提极低开刀开刀数万人和局部控制数万人，其只能通过受控加成和术后病理完成评量，对新的来完成疗法不应答的病变可以改成更合适的解决问题。极低风险卵巢癌的新的来完成疗法还处在早期前期，以病原体疗法为主，还包括防病毒、防 CTLA-4 病原体球蛋白、防 PD-1 病原体球蛋白、BRAF 和 MEK 可抑制、T-VEC，相关临床研究者仍在完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准运用于疗法中叶卵巢癌。T-VEC 只能在细胞核里克隆并焦虑这些细胞核显现出血小板-巨噬细胞核集落焦虑因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）来完成疗法在中叶卵巢癌的极好引起了广泛应用的关注，大家都在翘首期待 III 期临床研究者的验证结果，鉴于前期检验判读到的不良事件严重影响病变家庭准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要推崇求生存准确性的评量。

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撰稿人： 汪宇慧