一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（新的）除此以外疗法顺利收尾了该系统综述，文中发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人亡于皮肤癌，其发得病率仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年增重分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是疗法的基石，但无论如何革新术式，某种程度采用手术都很难更进一步大大提低增重，必须借助除此以外疗法暴力手段。

该系统靶向疗法和免疫自由基疗法已被证实有效，人类学家检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合皮肤癌的之外 II/III 期疗程，以指标（新的）除此以外疗法对避险皮肤癌的。

除此以外疗法

除此以外疗法的疗程主要集之前在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，之外疗程针对避险 II 期患儿或 IV 期患儿。疗法方式除此以外所谓疗、免疫自由基疗法、介导、药物、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 药物（请注意布 1）。

布 1 皮肤癌该系统疗法的发展

1． 所谓疗

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性皮肤癌的标准规范疗法方案，之前位共存为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步研究工作。

2． 免疫自由基疗法

免疫自由基疗法是通过应答患儿免疫自由基该系统、减弱免疫自由基应答来对抑制结核病，应用发展前景良好。由于皮肤癌是免疫自由基原性最强的结核病之一，近数十年该教育领域研究工作广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被准许可用除此以外疗法，2011 年开始免疫自由基高级别药物不断兴起，这些免疫自由基疗法有更低的自由基率、更长的无得病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 介导

IFNa 疗法晚期皮肤癌的效果并未得到证实，FDA 准许 IFNa 可用除此以外疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 检验（RCT），该检验辨识低不良反应 IFNa 必须延展不育情恶化共存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作辨识药物神经毒素很强。在此之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证实 IFNa 能延展远期无移出共存（DMFS）和 OS。

该药物不存在疑虑的另一个原因就是其严重的神经毒素作用严重降低了患儿的共存质量。未来研究工作应致力于识别系统前提利用于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无获益人群放弃故意的疗法。目前为止找到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和息肉DF患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利收尾或已收尾的避险皮肤癌除此以外疗法的 III 期疗程

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b比对判读性研究工作绕道OS, RFS, QoL, 神经毒素状态R收尾时间段20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹他汀

比对1年低不良反应重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

状态

C

收尾时间段

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹他汀

比对

临床实验

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

状态

F

收尾时间段

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母他汀

比对

1 年低不良反应重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 神经毒素

状态

R

收尾时间段

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母他汀

比对

临床实验

绕道

OS, RFS

状态

R

收尾时间段

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹他汀和临床实验也就是说纳武他汀

比对

1 年纳武他汀和临床实验也就是说伊匹他汀

绕道

OS, RFS

状态

C

收尾时间段

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

比对

临床实验

绕道

OS, RFS, QoL, 安全性

状态

C

收尾时间段

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理过程

1 年高达纳沙尼或曲美替尼

比对

临床实验

绕道

OS, RFS, 安全性

状态

C

收尾时间段

2018

详见

R-招募，C-重开，F-收尾，PEG-聚乙二醇所谓，IFN-介导，

OS-总共存，RFS-不育情恶化共存，QoL-共存疗法

2) 药物

皮肤癌药物可抑止持续性的免疫自由基自由基以阻止移出。皮肤癌细胞膜表高达多种不同的之外抑制原，最理想的药物是能除此以外所有之外抑制原供抑制原递呈细胞膜（APC）识别系统并抑止前提的免疫自由基应答。晚期抑制原异质性和抑止的免疫自由基抑制相对过强，此时药物可能更好地起到作用。

并用内皮细胞膜造成了的药物是典DF的个体所谓疗法，但制备这些药物耗费很久，这给同种亦然药物的应用留下来了三维空间。既往疗程辨识目前为止的同种亦然药物的欠佳，有些甚至可能无害，而内皮药物发展前景良好，2014 年 Wilgenhof 等并用内皮大脑皮层状细胞膜（DC）疗法 III/IV 期术后患儿，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 患儿无得病共存且超过 50% 的患儿幸存。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

细胞膜神经毒素 T 细胞膜之外抑制原 4（CTLA-4）是免疫自由基高级别受体药物，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 细胞膜功能，进而削弱患儿自身的免疫自由基自由基。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 作用，作出贡献 T 细胞膜活所谓和凋亡。临床医师需要警惕伊匹他汀的不良反应，最少用的不良自由基除此以外腹泻、细菌性、内分泌该系统副自由基（如垂体机能有所更佳、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲劳。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 外辨识伊匹他汀特别是在大大提低 III-IV 期患儿之前位 OS，28.5% 的患儿疾得病得到了控制。因此欧洲药品该机构（EMA）于 2011 年准许伊匹他汀可用 III 和 IV 期不可缝合皮肤癌患儿的疗法。目前为止有数项疗程仍在顺利收尾，以研究工作不同不良反应伊匹他汀针对不同已确定患儿的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序性亡亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似于，也是细胞膜很薄的 T 细胞膜共抑制受体。正常许多组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后必须抑制过度的免疫自由基应答，保持稳定免疫自由基耐受。皮肤癌细胞膜表高达 PD-L1 必须抑制 T 细胞膜活所谓和凋亡，抑制 PD-1 抑制体必须阻断这一作用。

相比伊匹他汀，抑制 PD-1 抑制体的不良反应较少愈演愈烈但神经毒素相当，主要的不良反应除此以外腹泻、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾得病、肾炎、肾功能有所更佳以及过敏反应、瘙痒症等皮仰神经毒素自由基。

2015 年 EMA 准许抑制 PD-1 抑制体纳武他汀和帕母他汀可用疗法不可缝合的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 准许联合应用纳武他汀和伊匹他汀疗法晚期皮肤癌。研究工作证实纳武他汀特别是在大大提低 BRAF 野生DF患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员筹划了数项之外疗程比较抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体可用可缝合晚期皮肤癌患儿的，目前为止检验仍在顺利收尾。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的皮肤癌患儿不存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原活所谓激酶（MAPK）移动式在细胞膜凋亡之前起到最重要作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸激酶。

研究工作辨识 BRAF 药物威罗菲尼和高达纳沙尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的患儿造成了抗拒的应答，但 6～8 月后患儿会出现耐药和疾得病十分困难，这种耐药之外是由于 BRAF 再次应答或 MEK 凋亡（请注意布 2）。

联合应用 BRAF 药物和 MEK 药物必须延展 PFS 和 OS，增加自由基率。少用的药物副自由基除此以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 药物还能诱发仰危害，如过敏反应、光敏、过度角所谓，甚至皮仰。

布 2 BRAF 药物愈演愈烈耐药的原理

新的除此以外疗法

新的除此以外疗法不仅能更佳实体的预后，还能大大提低手术缝合率和局部控制率，其必须通过监测自由基和术后得病理顺利收尾指标，对新的除此以外疗法不应答的患儿可以换用更有用的处理过程。避险皮肤癌的新的除此以外疗法还处在晚期过渡阶段，以免疫自由基疗法为主，除此以外介导、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，之外疗程仍在顺利收尾之前。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被准许可用疗法晚期皮肤癌。T-VEC 必须在细胞膜之前复制并抑制这些细胞膜造成了粒细胞膜-巨噬细胞膜邻接抑制因子（GM-CSF），当这些细胞膜氢化时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（新的）除此以外疗法在晚期皮肤癌的良好造成了了广泛的追捧，大家都在翘首希望 III 期疗程的验证结果，鉴于之前期检验判读到的不良事件致使患儿生活质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存质量的指标。

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编辑： 汪宇慧