一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

荷兰临床研究审计研究工作所的 van Zeijl 更进一步对脑瘤的（从新）基本新功能治疗法开展了系统会综述，书评刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人死于脑瘤，其发病率仍逐年激增，现在 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年猎食率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，手术仍是治疗法的奠基石，但无论如何改进术式，不太显然采用手术都很难进一步提升猎食率，必须借助基本新功能治疗法手段。

系统会基因解读治疗法和免疫疗法已被猜测有效地，研究工作者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可摘除脑瘤的方面 II/III 期临床研究研究，以审核（从新）基本新功能治疗法对持续性脑瘤的。

基本新功能治疗法

基本新功能治疗法的临床研究研究主要之外在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分临床研究研究针对持续性 II 期病变或 IV 期病变。治疗法形式以外肌肉注射、免疫治疗法、生长因子、药物、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑止剂（详述布 1）。

布 1 脑瘤系统会治疗法的发展

1． 肌肉注射

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到持续性脑瘤的基准治疗法方案，中位猎食为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过介导病变免疫系统会、增强免疫转发来对抑止癌症，应将用前景更佳。由于脑瘤是免疫原持续性最强的癌症之一，多达数十年该领域研究工作广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被批准后用于基本新功能治疗法，2011 年开始免疫检查点抑止剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更高的重排率、更长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长因子

IFNa 治疗法中晚期脑瘤的效果未能得到猜测，FDA 批准后 IFNa 用于基本新功能治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 飞行测试（RCT），该飞行测试说明了高mg IFNa 尽显然更长无复发猎食（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对较小（n = 280）且研究工作说明了药物刺激持续性很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能猜测 IFNa 能更长远期无转到猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其轻微的刺激持续性功用轻微降低了病变的猎食恒星质量。未来研究工作应将致力于识别受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以避免无单单人群接受不必要的治疗法。现在发现树脂（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡HG病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正要开展或已将的持续性脑瘤基本新功能治疗法的 III 期临床研究研究

1NCT01502696应将于T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b相异推论持续性研究工作西端OS, RFS, QoL, 刺激持续性精神形如态R进行间隔时间20202NCT01274338应将于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单抑止

相异1年高mg私营所谓IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 刺激持续性

精神形如态

C

进行间隔时间

2018

3

NCT00636168

应将于

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单抑止

相异

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 刺激持续性

精神形如态

F

进行间隔时间

2015

4

NCT02506153

应将于

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单抑止

相异

1 年高mg私营所谓 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 刺激持续性

精神形如态

R

进行间隔时间

2020

5NCT02362594应将于

III

样本量

900

管控

1 年帕母单抑止

相异

CPA

西端

OS, RFS

精神形如态

R

进行间隔时间

2023

6

NCT02388906

应将于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单抑止和CPA给定纳武单抑止

相异

1 年纳武单抑止和CPA给定伊匹单抑止

西端

OS, RFS

精神形如态

C

进行间隔时间

2019

7

NCT01667419

应将于

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

相异

CPA

西端

OS, RFS, QoL, 安全持续性

精神形如态

C

进行间隔时间

2020

8

NCT01682083

应将于

III

样本量

852

管控

1 年达艾利尼或曲美替尼

相异

CPA

西端

OS, RFS, 安全持续性

精神形如态

C

进行间隔时间

2018

栏中

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-树脂所谓，IFN-生长因子，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食治疗法

2) 药物

脑瘤药物可抑止持续持续性的免疫重排以阻拦转到。脑瘤细胞核解读多种不尽相同的方面抑止原，最理想的药物是能值得注意所有方面抑止原供抑止原递呈细胞核（APC）识别并抑止充分的免疫转发。更早抑止原异质持续性和抑止的腹水相对较强，此时药物显然更多地缺少。

利用增生细胞核转所谓成的药物是多达似于的个体所谓治疗法，但提纯这些药物耗时很长，这给同种都是药物的应将用丢失了密闭。既往临床研究研究说明了现在的同种都是药物的较差，有些甚至显然有害，而增生药物前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用增生树突形如细胞核（DC）治疗法 III/IV 期术后病变，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病变无病猎食且超过 50% 的病变存活。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

细胞核刺激持续性 T 细胞核方面抑止原 4（CTLA-4）是免疫检查点激素抑止剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑止 T 细胞核新功能，进而削弱病变自身的免疫重排。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 功用，促进 T 细胞核赖氨酸和增殖。临床研究护理人员需要警惕伊匹单抑止的副功用，最常见的不良重排以外腹泻、结肠炎、甲形如腺系统会副重排（如脑垂体机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 皆说明了伊匹单抑止总体提升 III-IV 期病变中位 OS，28.5% 的病变疾病得到了遏制。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹单抑止用于 III 和 IV 期必摘除脑瘤病变的治疗法。现在有数项临床研究研究仍在开展，以研究工作不尽相同mg伊匹单抑止针对不尽相同应将于病变的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

某类丧命细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 多达似于，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑止激素。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后尽显然抑止过度的免疫转发，维持免疫耐受。脑瘤细胞核解读 PD-L1 尽显然抑止 T 细胞核赖氨酸和增殖，抑止 PD-1 抑止体尽显然阻断这一功用。

远比伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的副功用较少发生但刺激持续性相当，主要的副功用以外腹泻、结肠炎、乙HG肝炎甚至肝衰竭、甲形如腺疾病、肾炎、肾新功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤刺激持续性重排。

2015 年 EMA 批准后抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止用于治疗法必摘除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准后联合行动应将用纳武单抑止和伊匹单抑止治疗法中晚期脑瘤。研究工作猜测纳武单抑止总体提升 BRAF 野生HG病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面临床研究研究比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体用于可摘除中晚期脑瘤病变的，现在飞行测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

分之一 50% 的脑瘤病变存在 BRAF 甲基所谓，甲基所谓与无霜期有关。介导的苏氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原赖氨酸细胞激酶（MAPK）通路在细胞核增殖中发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的赖氨酸激酶。

研究工作说明了 BRAF 抑止剂威罗菲尼和达艾利尼尽显然所致 III-IV 期 BRAF 甲基所谓的病变转所谓成强烈的转发，但 6～8 月后病变会用到抗药持续性和疾病重大突破，这种抗药持续性部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 甲基所谓（详述布 2）。

联合行动应将用 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂尽显然更长 PFS 和 OS，增加重排率。常见的药物副重排以外痛风、疲劳、痔疮、眩晕和腹泻，BRAF 抑止剂还能所致肤受到影响，如瘙痒、光敏、过度1]，甚至皮肤。

布 2 BRAF 抑止剂发生抗药持续性的原理

从新基本新功能治疗法

从新基本新功能治疗法不仅能改善本体的预后，还能提升手术摘除率和局部遏制率，其尽显然通过受控重排和术后流行病学开展审核，对从新基本新功能治疗法不转发的病变可以改用更合适的管控。持续性脑瘤的从新基本新功能治疗法还处在更早阶段，以免疫治疗法辅以，以外生长因子、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，方面临床研究研究仍在开展中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后用于治疗法中晚期脑瘤。T-VEC 尽显然在细胞核中复制并所致这些细胞核转所谓成粒细胞核-细胞核会集落所致因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）基本新功能治疗法在中晚期脑瘤的更佳惹来了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床研究研究的验证结果，鉴于前期飞行测试推论到的不良事件轻微影响病变生活恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食恒星质量的审核。

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编辑： 汪宇慧